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SEconda Lezione Patologia Generale .pdf



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CORSO DI LAUREA IN FISIOTERAPIA
PATOLOGIA
Generale
Dr Alessandro Perrella

Anno 2014/2015

PATOLOGIA
¡ A lterazione della normale fisiologia di un
organo e che può comportare malattia
¡ P atologie a carico di:
§ A pparati
§ O rgani
§ Tessuti

Italiano

linguaggio patologico

spiegazione

Decorso della malattia

storia naturale

la storia naturale della malattia comprende molto a
aspetti che vanno dalle origini agli effetti iniziali
alla progressione, agli effetti tardivi, all’esito. Molte
malattie possono essere diagnosticate precocemente
se il medico presta attenzione alle origini e agli effetti
iniziali

Fattore(o fattori) causali

eziologia

alcune malattie hanno una causa singola, chiaramente
definita, ad esempio un’infezione. In altre, molti diversi
fattori eziologici concorrono ad indurre la malattia
e non si possono individuare cause singole

Meccanismi della malattia patogenesi

i meccanismi con cui il processo morboso provoca le
anormalità strutturali e funzionali, quindi, sintomi e
segni

Effetti della malattia

le sequele di una malattia sono manifestazioni lesive
secondarie

sequele

Risposte adattative che portano ad un aumento della massa cellulare
Tessuto stabile

stimolo abnorme

Aumento della richiesta di
Funzione

Tessuto normale

risposta adattativa

tessuto stabile

Aumento delle
Dimensioni cellulari

ipetrofia

Aumento del numero
delle cellule

iperplasia

termine dell’anormalità

Aumento della domanda di
Lavoro
Domanda metabolica
Eccesso di stimolazione
endocrina
Danno tissutale persistente

Aumento della grandezza
e del numero cellulare

Riduzione della
grandezza e del numero
cellulare

Ipertrofia ed
iperplasia

Rimozione delle cause

Cause di stimoli patologici

Tipo

esempi

Genetico

difetti genetici, difetti cromosomici

Nutrizionale

deficienze o eccessi di sostanze nutritive
ad esempio ferro, vitamine

Immunologico

danni causati dal sistema immunitario,
ad esempio autoimmunità

Endocrino

attività ormonale carente o eccessiva

Agenti Fisici

traumi meccanici, danno termico, radiazioni

Agenti chimici

molti agenti chimici tossici, ad esempio
metalli pesanti, solventi, farmaci

Agenti infettivi

infezioni da virus, batteri, parassiti,
funghi ed altri organismi

Anossia

di regola secondaria ad alterazioni
della funzione respiratoria o della funzione
circolatoria

Cambiamenti delle caratteristiche di crescita delle cellule

Cambiamento di grandezza delle cellule
Atrofia
Ipertrofia

riduzione della grandezza delle cellule
aumento di grandezza delle cellule

Cambiamento di numero delle cellule
Involuzione
Iperplasia

riduzione del numero delle cellule
aumento del numero delle cellule

Cambiamento del differenziamento delle cellule
Metaplasia

cambiamento stabile a tipo cellulare diverso

Sintesi delle risposte dei tessuti a cambiamenti dell’ambiente
Tessuto normale

Lo stimolo persiste

Stimolo patologico

Risposta da stress
cellulare

Abbattimento dello
stimolo

Aumento dell’attività cellulare:
Induzione metabolica
aumento delle dimensioni e del
numero delle cellule
Aumento della richiesta
Di funzione

La cellula
sopravvive

Riduzione dell’attività cellulare
Stimolo grave o
Cellula sensibile

Mancato adattamento

Lo stimolo persiste

Ridotta richiesta di
Funzione o alterata
nutrizione

Ambiente
ostile

Riduzione del metabolismo
riduzione della grandezza e del
numero delle cellule

Cambiamento del tipo di cellula
Cambiamento della differenziazione

Danno o morte delle
cellule

(4) IL SISTEMA IMMUNITARIO


Il sistema immunitario e’ un sistema
omeostatico deputato al riconoscimento ed
eliminazione di tutto cio’ che e’ estraneo al
nostro organismo e che potenzialmente puo’
alterare l’integrita’ strutturale e/o funzionale
dell’organismo stesso

Concetti generali
Il sistema immunitario e’ costituito da: barriere fisiche,

organi specifici localizzati ed una varieta’ di molecole e cellule

specifiche distribuite in tutto l’organismo. Quindi e’ un “sistema”.

I sistema immunitario e’ “antico”.

Compare con i metazoi (∼ 600 milioni di anni fa, Cambriano).

Ha due componenti distinte MA funzionalmente integrate:

Immunita’ innata e immunita’ adattativa

Il sistema immunitario funziona “a risposta”. Basalmente

non funziona (dorme). Entra in azione solo quando e’ necessario.

Per questo si parla di “risposta immunitaria”.

La risposta immunitaria consiste di due fasi distinte:
A -fase di RICONOSCIMENTO = identificazione del patogeno
B - fase EFFETTRICE = attacco e distruzione del patogeno

Componenti del sistema immunitario
Leucociti
Barriere

Le barriere immunocompetenti


Gli organi specifici (linfodi e non)

MIDOLLO
OSSEO

TIMO

Linfonodi

MILZA

Organi linfoidi
Associati alle
Mucose
(MALT,
BALT,
GALT)

Circolazione
ematica

Circolazione
linfatica

I leucociti

PMN

neutrofili


Polimorfonucleati

(PMN) (40-75%)


Monociti(3-7%)


Macrofagi


PMN

eosinofili


Piastrine

PMN

basofili

Linfociti (20-45%)

B e T


Plasmacellule


Le molecole dell’immunita’

Ø Recettori di membrana, specifici e non specifici
Ø Fattori polimolecolari solubili (Complemento, coagulazione,
chinine, etc.)

Ø Chitochine
Ø Chemochine
Ø Fattori di crescita
Ø Immunoglobuline (anticorpi)
Ø Mediatori infiammatori
Ø Altre

Gli organi, le cellule e le molecole del
sistema immunitario agiscono di concerto
per sviluppare una risposta omeostatica ai
patogeni fortemente integrata, potente e
specifica basata sulla creazione di circuiti
cellulari e molecolari che presentano le
proprieta’ dei sistemi complessi

Attivazione


Es.


A


B


Feedback positivo


B


Feedback negativo


Attivazione

Inibizione


A

Attivazione


A


Attivazione


Attivazione


B


Attivazione


Bistabilita’


C

A


Attivazione


Attivazione


C


B


Attivazione


Feed forward loop


Dove agisce il sistema immunitario?
Il Sistema immunitario agisce in tutto l’organismo.
Infatti, e’ ubiquitario grazie alla sua
distribuzione per via ematica e linfatica.
Tuttavia, pur essendo ubiquitario, la risposta e’
sempre “nel posto giusto e al momento giusto”!
Com’e’ possibile?
Il sistema immunitario agisce
“nel posto giusto e al momento giusto”
grazie al meccanismo del
RECLUTAMENTO LEUCOCITARIO

Il reclutamento leucocitario

Il modello“a fasi” del reclutamento leucocitario

Il modello“a fasi” del reclutamento leucocitario

Il microcircolo: L’ARENA della migrazione leucocitaria

10 μm


I fattori attivanti del reclutamento leucocitario
Fattori chemiotattici “classici” (LTB4, PAF, fMLP, C5a, etc.)
Chemochine (chemotactic cyotkines) (SDF1, IL-8, TARC, MDC
IP10, MIG, etc.; almeno 50)

Attivano reti molto complesse di trasduzione del
segnale intracellulare deputate all’attivazione integrinica
e all’attivazione della chemiotassi leucocitaria

Tipo di leucocita

Polimorfonucleato
neutrofilo

Molecola
adesiva espressa
dal leucocita

Ligando
espresso
sull'endotelio
vascolare

Ruolo nel
modello a fasi di
migrazione
leucocitaria

Attivazione di
adesione(A) o
migrazione(M)
da parte di:

Specificita'
tissutale
determinata

L-Selectin (CD62L)

P-Selectin (CD62P)
E-Selectin (CD62E)
CD34 e Sialoproteine varie

Rotolamento

Non necessita
attivazione

Nessuna; tutti i siti
infiammatori

ICAM-1, ICAM-2

Adesione resistente
al flusso sanguigno
e migrazione

fMLP, IL-8, PAF,
LTB4, C5a, TNF
(A+M)

Nessuna; tutti i siti
infiammatori

P-Selectin (CD62P)
E-Selectin (CD62E)
CD34 e Sialoproteine varie

Rotolamento

Non necessita
attivazione

Nessuna; tutti i siti
infiammatori

VCAM-1

Rotolamento

Non necessita
attivazione

VCAM-1

Adesione resistemte
al flusso sanguigno;
migrazione;

IL-8, PAF, LTB4,
TNF (A);
Eotactina (M)

β2-Integrine:
CD11a/CD18
(LFA1)
CD11b/CD18
(CR3)

L-Selectin (CD62L)

Polimorfonucleato
eosinofilo

β1−Integrine:
CD49d/CD29
(VLA-4)

ICAM-1, ICAM-2

β2-Integrine:
CD11a/CD18
(LFA-1)

Eosinofilo
(cont.)

CD11b/CD18
(CR3)

Adesione resistente
al flusso sanguigno
ICAM-1, ICAM-2
ICAM-1, ICAM-2

Adesione resistente
al flusso sanguigno
e migrazione

L-8, PAF, LTB4,
TNF (A+M);
Eotactina (M)

Siti infiammatori
allergici in cui vi sia
una elevata
espressione di
VCAM-1 e
secrezione di
Eotactina (es.
parenchima
polmonare in corso
di asma allergico)
Nessuna; tuttavia
accumulo
preferenziale in
tessuti che
esprimono Eotactina

Linfocita

L-Selectin (CD62L)

PNAd (Periferal
Node Addressin)

Rotolamento

Non necessita
attivazione

Migrazione selettiva
di linfociti "naive"
nei linfonodi

L-Selectin (CD62L)

MadCAM-1
(Mucosal Vascular
cell adhesion
molecule)

Rotolamento

Non necessita
attivazione

Migrazione selettiva
di linfociti "naive"
nelle placche di
Peyer

CLA

E-Selectin

Rotolamento

Non necessita
attivazione

β7-Integrine:
α4β7

β1-Integrine:
CD49d/CD29
(VLA-4)

β2-Integrine:
CD11b/CD18
(LFA-1)

MadCAM-1

Rotolamento

Non necessita
attivazione

MadCAM-1

Adesione resistente
al flusso sanguigno

Fattore legato a Gprotein NON ancora
identificato (A)

VCAM-1

Rotolamento

Non necessita
attivazione

VCAM-1

Adesione resistente
al flusso sanguigno

Fattore legato a Gprotein NON ancora
identificato (A)

ICAM-1
ICAM-2

Adesione resistente
al flusso sanguigno;
migrazione
all'interno del
tessuto

Fattore legato a Gprotein NON ancora
identificato (M);
varie chemochine
come: Rantes, MIP1 α /β, MCP-1-2

CD44 (HCAM)
Acido ialuronico

Rotolamento

Migrazione selettiva
di linfociti T di
memoria nella pelle
Migrazione selettiva
di linfociti "naive"
nelle placche di
Peyer e di linfociti di
memoria in distretti
mucosi nonpolmonari
Nessuna;
migrazione selettiva
di linfociti di
memoria attivati
(blasti) in siti
infiammatori
Nessuna;
meccanismo
generico di
reclutamento nei siti
infiammati

Non necessita
attivazione
Nessuna;
migrazione di
linfociti di memoria
attivati (blasti) nei
siti infiammatori

L-Selectin (CD62L)

β1−Integrine:
CD49d/CD29
(VLA-4)

Monocita

P-Selectin (CD62P)
E-Selectin (CD62E)
CD34 e Sialoproteine varie

Rotolamento

Non necessita
attivazione

VCAM-1

Rotolamento

Non necessita
attivazione

VCAM-1

Adesione resistemte
al flusso;
migrazione;

IL-8, PAF, LTB4,
TNF (A); varie
chemochine (M)

ICAM-1, ICAM-2

Adesione resistente
al flusso sanguigno

β2-Integrine:
CD11a/CD18
(LFA-1)
CD11b/CD18
(CR3)

ICAM-1, ICAM-2

Adesione resistente
al flusso sanguigno
e migrazione

IL-8, PAF, LTB4,
TNF (A+M); varie
chemochine (M)

Riassunto

Il reclutamento leuocitario permette ai leucociti di fuoriuscire

dal circolo sanguigno e/o linfatico e di accumularsi nei tessuti

linfatici o periferici.



Solo i leucociti migrati nei tessuti possono venire in contatto

con i patogeni, essere attivati in vario modo e far

partire la risposta immune.



Il reclutamento leuocitario e’ il “primu movens” di qualsiasi risposta

immune.


I due tipi di immunita’


Immunita’ innata – generalita’

-  Definita anche NATURALE o NATIVA

-  Risposta iniziale e generica; prima linea difensiva contro i patogeni



-  Costituita da:



Ø Barriere fisiche e chimiche

Ø Leucociti della categoria dei fagociti e cellule natural killer (NK)

Ø Proteine del sengue (sistemi polimolecolari solubili –





complemento, etc.)

Ø Citochine e fattori chemiotattici


Immunita’ innata – generalita’ (cont.)
-  Caratteristiche:
Ø La fase di riconoscimento NON necessita’ di precedente
incontro con il patogeno (risposta innata)
Ø Riconosce naturalmente strutture generiche tipiche dei microbi
(batteri e parassiti) e assenti sulle cellule di mammifero (es.
residui N-formilati, LPS, residui di mannosio, etc).
Ø Repertorio di specificita’ molto limitato
Ø Stimola (“educa”) l’immunita’ adattativa
Ø La fase effettrice si chiama “infiammazione” o “flogosi”

Immunita’ adattativa– generalita’

-  Definita anche SPECIFICA o ACQUISITA

-  Utilizza i meccanismi effettori dell’immunita’ innata (flogosi)



-  Potenzia l’immunita’ innata



-  La sua funzione si fonda sul riconoscimento ANTIGENICO:

la capacita’ unica di riconoscere in modo assai specifico molecole (peptidi o
altro) molto piccole (pochi daltons) attraverso il recettore TcR (linfociti T) o
BcR (linfociti B)



-  Costituita da:



Ø Leucociti della categoria dei linfociti (B e T) e delle cellule dendritiche
(monocitarie)

Ø Proteine del sangue (anticorpi)

Ø Citochine e fattori chemiotattici


Immunita’ adattativa– generalita’ (cont.)
-  Caratteristiche:
Ø La fase di riconoscimento NECESSITA di precedente incontro con
il patogeno (risposta acquisita)
Ø Piu’ evoluta e complessa
Ø Bersagli della risposta: antigeni
Ø Specificita’
Ø Diversita’ – repertorio linfocitario
Ø Memoria
Ø Risposta potenziata a stimoli ripetuti
Ø Distingue fra classi di patogeni
Ø Specializzazione della risposta
Ø Auto-limitata
Ø Tolleranze verso il “self”
Ø Si divide in: immunita’ umorale e immunita’ cellulare

Immunita’ adatattiva
Patogeni
extracellulari
e loro tossine

Patogeni
intracellulari

Componenti dell’immunita’ innata

1) 

Barriere epiteliali:
a.  barriera fisica (cute, mucose gastro-intestinali e respiratorie)
b.  peptidi battericidi sulla cute (defensine)
c.  peptidi battericidi sulle mucose (criptocidine)

2) 

Fagociti professionali:
a)  Polimorfonucleati neutrofili - emivita breve , 6-12 ore; nucleo segmentato in 3-5 lobi;
contengono nel citoplasma granuli specifici (lisozima, collagenasi, elastasi) e granuli azurofili
(lisosomi)
b)  Monociti-macrofagi – sono tipici della fase tardiva della risposta immunitaria innata; possono
proliferare; sono il ponte fra immunita’ innata e adattativa

3) 

Natural Killer (NK): sono simili ai linfociti ma NON hanno bisogno di attivazione-educazione;
distruggono cellule infettate da virus o ricoperte di anticorpi specifici; si legano e distruggono
cellule non esprimenti MHC

4) 

Sistemi polimolecolari solubili – Complemento: opsonizza i patogeni, distrugge direttamente i
patogeni (lisi), regola la chemiotassi dei fagociti

5) 

Citochine: ormoni immunomdulatori con funzioni multiple

Capacita’ di riconoscimento basali



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